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在對(duì)癌癥患者治療的過(guò)程中，總有一部分患者會(huì)對(duì)療法產(chǎn)生一定的耐受性，近年來(lái)，科學(xué)家們逐漸將目光聚焦于對(duì)癌癥耐藥性的研究上，同時(shí)他們也取得了很多研究成果，本文中，小編就對(duì)近期相關(guān)重要研究成果進(jìn)行整理，分享給大家！
【1】Science Cell：重磅！結(jié)構(gòu)性研究解讀癌細(xì)胞對(duì)化療耐受的分子機(jī)制！
doi：10.1126/science.aar7389 doi：10.1016/j.cell.2017.12.005 doi：10.1016/j.cell.2017.01.041
近日，一篇刊登在雜志Science上題為“Molecular structure of human P-glycoprotein in the ATP-bound， outward-facing conformation”的研究報(bào)告中，來(lái)自南加州大學(xué)Norris綜合癌癥研究中心的科學(xué)家通過(guò)進(jìn)行結(jié)構(gòu)性研究解釋了為何癌細(xì)胞會(huì)對(duì)化學(xué)療法產(chǎn)生耐受性。
為了能夠殺滅癌細(xì)胞，化療藥物必須首先進(jìn)入體內(nèi)，但癌細(xì)胞非常聰明，在化療藥物開(kāi)始發(fā)揮作用之前，癌細(xì)胞就能夠利用分子泵排出這些藥物，文章中，研究人員通過(guò)研究闡明了癌細(xì)胞“吐掉”藥物分子的作用機(jī)制和過(guò)程。
文章中，研究人員利用一種名為電子冷凍顯微鏡的技術(shù)進(jìn)行研究，這種成像技術(shù)能在一層薄冰上凍結(jié)分子，基于該技術(shù)，科學(xué)家們清楚闡明了名為MRP1分子泵的精細(xì)結(jié)構(gòu)，此前研究人員通過(guò)研究揭示了這種分子泵如何在細(xì)胞內(nèi)部抓住“貨物”的過(guò)程，而本文研究中，研究人員重點(diǎn)關(guān)注了細(xì)胞中的“貨物”是如何被釋放到細(xì)胞外部的，研究者發(fā)現(xiàn)，MRP1的微小重排就能夠促進(jìn)這一釋放過(guò)程，相關(guān)研究刊登于Cell雜志上。
【2】Nat Med：重磅！科學(xué)家闡明癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生耐受性的新型分子機(jī)制！
doi：10.1038/nm.4424
靶向性的抗癌療法：西妥昔單抗和帕尼單抗是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段，結(jié)直腸癌是美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，然而很多患者機(jī)體中攜帶的遺傳突變腫瘤常常會(huì)對(duì)這些抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單克隆抗體療法產(chǎn)生耐受性，或者在患者治療期間癌癥會(huì)不斷對(duì)療法產(chǎn)生耐受性；因此研究人員不斷在深入研究希望能夠理解癌細(xì)胞內(nèi)在耐藥和獲得性耐藥的機(jī)制，而研究者主要將目光聚焦于基因突變上，比如能夠激活突變發(fā)生的癌基因KRAS。
近日，來(lái)自范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究者就通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞對(duì)藥物西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥性的一種新型非遺傳性原因，相關(guān)研究刊登于雜志Nature Medicine上。醫(yī)學(xué)博士Robert Coffey說(shuō)道，這就好像我們?cè)跓糁紫驴匆粯樱覀儾粌H看到了基因，還發(fā)現(xiàn)了基因突變；我們所發(fā)現(xiàn)的是另外一種形式的耐受性，并不是由于基因突變，而是藥物耐受性的一種表觀遺傳學(xué)模式所致。
研究者利用3D細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)來(lái)培養(yǎng)結(jié)腸癌細(xì)胞，開(kāi)始這些細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗敏感，當(dāng)接觸西妥昔單抗四個(gè)月后，研究人員在培養(yǎng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了耐藥性的細(xì)胞克隆；隨后研究人員對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行研究來(lái)評(píng)估和西妥昔單抗耐藥性相關(guān)的基因突變，但他們并未發(fā)現(xiàn)任何異常。一旦研究人員排除了任何已知的耐藥性遺傳原因后，他們對(duì)于一些有趣的發(fā)現(xiàn)越感興趣，這就驅(qū)使他們會(huì)不斷深入思考。
【3】Cancer Cell：死了都要癌！死亡的癌細(xì)胞竟會(huì)使活著的膠質(zhì)瘤細(xì)胞更耐藥
doi：10.1016/j.ccell.2018.05.012
凋亡細(xì)胞外囊泡（apoptotic extracellular vesicles，apoEVs）可以促進(jìn)產(chǎn)生更惡性、更耐受治療的神經(jīng)膠質(zhì)瘤（glioblastoma，GBM）；apoEVs特異性富含剪接體蛋白和snRNAs；apoEVs會(huì)影響受體GBM細(xì)胞的mRNA剪接；RBM11是導(dǎo)致apoEVs介導(dǎo)的受體GBM細(xì)胞發(fā)生惡性變化的部分原因所在。
像GBM這樣的惡性腫瘤中持續(xù)增殖的腫瘤細(xì)胞周圍摻雜著許多凋亡的細(xì)胞，但是研究人員此前并沒(méi)有注意過(guò)這些凋亡細(xì)胞和活細(xì)胞之間的細(xì)胞間信號(hào)交流。在近日一項(xiàng)發(fā)表在《Cancer Cell》上的研究中，來(lái)自阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員發(fā)現(xiàn)凋亡的GBM細(xì)胞竟然可以通過(guò)分泌富含不同剪接體組分的apoEVs來(lái)促進(jìn)存活的GBM細(xì)胞持續(xù)增殖，并提高它們耐受治療的能力。
apoEVs會(huì)改變受體GBM細(xì)胞的RNA剪接，因此促進(jìn)這些細(xì)胞向著更耐藥、更惡性、更容易遷移的表型轉(zhuǎn)變。
【4】JEM：聯(lián)合療法破解結(jié)腸癌耐藥難題！
doi：10.1084/jem.20171455
在結(jié)直腸癌中，驅(qū)使腫瘤進(jìn)展的信號(hào)通路是很有潛力的系統(tǒng)治療靶標(biāo)。除了WNT和MAK通路之外，大多數(shù)腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了NOTCH信號(hào)的激活。
近日，來(lái)自德國(guó)慕尼黑大學(xué)的研究人員在David Horst教授的帶領(lǐng)下發(fā)現(xiàn)高NOTCH活性標(biāo)志著一種結(jié)腸癌細(xì)胞亞群，它們的WNT和MAPK信號(hào)水平低下，同時(shí)具有顯著的上皮表型特點(diǎn)。靶向MAPK信號(hào)通路的藥物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用有限，會(huì)引起NOTCH高活性的癌細(xì)胞擴(kuò)增，而一旦靶向NOTCH，高M(jìn)APK活性的癌細(xì)胞又會(huì)獲勝。
【5】Cell：腫瘤耐藥新突破！這種新療法竟然專門(mén)殺傷耐藥黑素瘤細(xì)胞！
doi：10.1016/j.cell.2018.04.012
本文研究亮點(diǎn)：1）BRAF抑制劑抵抗型黑素瘤的ROS水平升高；組蛋白脫乙酰化酶抑制劑會(huì)通過(guò)抑制SLC7A11來(lái)增加ROS水平；BRAF抑制劑抵抗性引起對(duì)組蛋白脫乙酰化酶抑制劑的易感性；在病人體內(nèi)，組蛋白脫乙酰化酶抑制劑會(huì)選擇性殺傷耐藥細(xì)胞。
采用BRAF和MEK激酶抑制劑治療BRAF（V600E）突變的黑素瘤總是會(huì)產(chǎn)生耐藥性，這通常由于有絲分裂元激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase ，MAPK）通路再次激活導(dǎo)致。為了找到適合這些病人的新療法，來(lái)自荷蘭腫瘤研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員在Rene Bernards教授的帶領(lǐng)下試圖找到MAPK抑制劑抵抗性黑素瘤病人獲得的缺陷。
【6】Nat Genet：“冗余”DNA對(duì)于癌細(xì)胞演化以及耐受性產(chǎn)生的影響
新聞閱讀：The role of 'extra' DNA in cancer evolution and therapy resistance
膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的惡性腦癌之一，常規(guī)療法的治療效果甚微，患者的兩年存活率僅有15%左右。而近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤內(nèi)部不同細(xì)胞的個(gè)體差異，這些差異或許導(dǎo)致了治療耐受性的產(chǎn)生。該研究的目標(biāo)是尋找能夠阻斷膠質(zhì)瘤惡化的通路。
為此，來(lái)自jackson lab的研究者們對(duì)小鼠腫瘤移植模型以及接受治療前后的患者樣本進(jìn)行分析，探究了演化過(guò)程中基因組的變化趨勢(shì)，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在近一期的《Nature Genetics》雜志上。在這一研究中，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤的惡化往往是由染色體上的"冗余"DNA片段中的促癌基因介導(dǎo)。
通過(guò)對(duì)小鼠以及患者樣本中的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分析，作者發(fā)現(xiàn)發(fā)展階段的同一細(xì)胞中一些基因的拷貝數(shù)存在明顯差異。具體地，當(dāng)癌基因的數(shù)量增加，即發(fā)生擴(kuò)增，會(huì)導(dǎo)致癌化的發(fā)生或者維持癌化的特征。因此基因的擴(kuò)增差異對(duì)于腫瘤的發(fā)展具有十分重要的作用。
【7】Oncotarget：腫瘤微環(huán)境如何介導(dǎo)癌細(xì)胞對(duì)常規(guī)化療產(chǎn)生耐受性？
doi：10.18632/oncotarget.11121
近日，刊登于雜志Oncotarget上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來(lái)自Bellvitge生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員通過(guò)研究揭示了腫瘤微環(huán)境在結(jié)直腸癌對(duì)療法產(chǎn)生耐受性過(guò)程中的關(guān)鍵作用，結(jié)直腸癌是第四大常見(jiàn)的癌癥，也是引發(fā)癌癥患者死亡的主要原因。文章中，研究者揭示了腫瘤微環(huán)境中特定分子如何保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于常規(guī)化療方法的殺滅，對(duì)療法產(chǎn)生耐受性是如今很多癌癥患者面臨的巨大治療障礙，因此闡明癌細(xì)胞對(duì)療法產(chǎn)生耐受性的機(jī)制就顯得尤為重要了。
癌相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAFs）是和原發(fā)性腫瘤細(xì)胞非常相近的一類正常細(xì)胞，研究者David G. Molleví表示，由CAFs分泌的特定細(xì)胞因子、炎癥趨化因子及其它可溶性因子能夠誘導(dǎo)減緩細(xì)胞循環(huán)的過(guò)程，從而影響腫瘤細(xì)胞的增殖；當(dāng)在常規(guī)化療存在的情況下，諸如上述因子就會(huì)穩(wěn)定并且激活分泌的下游蛋白，從而盡可能地減少療法的效用，然而目前有報(bào)道表明，對(duì)許多細(xì)胞因子有偏好的JAK/STAT信號(hào)通路的抑制或許就可以逆轉(zhuǎn)上述過(guò)程。
【8】免疫衛(wèi)士竟然是腫瘤耐藥幫兇
在癌癥患者體內(nèi)，腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞（tumor-infiltrating B cell）往往被認(rèn)為是免疫衛(wèi)士。不少研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中這些細(xì)胞的水平與乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌等癌癥的良好預(yù)后高度相關(guān)。科學(xué)家們也推斷，這與B細(xì)胞的抗原呈遞或抗體制造功能有關(guān)。
然而人體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜程度遠(yuǎn)超我們的想象。在一些癌癥中扮演衛(wèi)士角色的B細(xì)胞，在另一些癌癥中則成為了腫瘤的幫兇。一項(xiàng)來(lái)自多個(gè)研究機(jī)構(gòu)合作的研究發(fā)現(xiàn)，在晚期黑色素瘤中，腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞竟然會(huì)導(dǎo)致病情進(jìn)展，以及對(duì)多種療法的耐受。這個(gè)意外的結(jié)果今日在線發(fā)表于《自然》子刊《Nature Communications》上。
研究人員關(guān)注的晚期黑色素瘤是一種難治的疾病。這些腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)大部分療法產(chǎn)生耐受，讓患者得不到有效的治療。了解這種難治疾病背后的耐受機(jī)制，對(duì)于攻克黑色素瘤來(lái)說(shuō)非常重要。
目前，人們已經(jīng)意識(shí)到了腫瘤微環(huán)境對(duì)于治療的重要價(jià)值。在黑色素瘤中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了浸潤(rùn)T細(xì)胞與浸潤(rùn)B細(xì)胞的存在。前者與較好的預(yù)后有關(guān)，而后者雖然占到了所有浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的三分之一，其功能卻沒(méi)有得到很好的闡明。因此，研究人員想要了解，腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞是否也能為晚期黑色素瘤的治療帶來(lái)積極的影響。
【9】Cell Rep：腫瘤干細(xì)胞為什么耐受治療！可能是由于這個(gè)通路！
doi：10.1016/j.celrep.2017.11.025
結(jié)腸癌是*三大常見(jiàn)癌癥以及第四大常見(jiàn)死因。結(jié)腸癌組織包含不同的細(xì)胞，這些細(xì)胞發(fā)揮著不同的作用以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移被認(rèn)為由一小群具有干細(xì)胞特點(diǎn)（包括具有自我更新、分化和耐藥能力等）的細(xì)胞引起。這些腫瘤干細(xì)胞也是初期治療成功后復(fù)發(fā)的原因。
作為OncoTrack項(xiàng)目的一部分，查理特綜合癌癥中心（CCCC）的Joseph Regan博士及其同事與馬克斯普朗克分子遺傳學(xué)研究所、格拉茨醫(yī)科大學(xué)和拜耳公司的研究人員合作研究了一種靶向清除腫瘤干細(xì)胞的療法。這種方法具有顯著提高療效的潛力，但是需要深入分析干細(xì)胞中相關(guān)的細(xì)胞交流信號(hào)通路以及調(diào)節(jié)這些通路的基因。
【10】iScience：科學(xué)家闡明癌癥藥物耐受性發(fā)生的分子奧秘
doi：10.1016/j.isci.2018.05.021
近日，一項(xiàng)刊登在雜志iScience上的研究報(bào)告中，來(lái)自?shī)W塔哥大學(xué)的研究人員通過(guò)研究闡明了為何幫助治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的新型癌癥療法無(wú)法總是在患者機(jī)體中發(fā)揮作用，相關(guān)研究或能幫助研究人員開(kāi)發(fā)新型策略來(lái)預(yù)測(cè)哪些患者能因特定藥物的治療而獲益。
研究者表示，文章中我們發(fā)現(xiàn)了為何諸如納武單抗（nivolumab）和派姆單抗(pembrolizumab)等新型免疫檢查點(diǎn)抑制療法無(wú)法在很多癌癥患者機(jī)體中發(fā)揮作用，2016年新西蘭政府批準(zhǔn)這兩種藥物用來(lái)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。新型免疫療法藥物的開(kāi)發(fā)或許預(yù)示著癌癥治療的重大進(jìn)展，當(dāng)這些療法能夠有效治療某些黑色素瘤患者時(shí)，其卻對(duì)另外一部分癌癥患者并沒(méi)有作用，而且大多數(shù)患者后都會(huì)對(duì)免疫療法產(chǎn)生一定的耐藥性。
免疫檢查點(diǎn)機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵組分就是癌細(xì)胞表面一種被稱之為PD-L1的特殊蛋白，其能夠潛在接受或阻斷癌癥免疫療法的效力。這項(xiàng)研究中，研究人員表示，表觀遺傳學(xué)修飾（DNA修飾）并不能直接改變DNA的序列，但卻能夠改變細(xì)胞使用特殊基因的頻率，即特異性的DNA甲基化，從而就會(huì)影響癌細(xì)胞表面是否會(huì)表達(dá)PD-L1蛋白。研究者Chatterjee長(zhǎng)期從事于癌癥轉(zhuǎn)移的表觀遺傳學(xué)研究，他表示，黑色素瘤是一個(gè)性的問(wèn)題，但新西蘭人群的發(fā)病率較高，因此我們就需要投入大量精力去深入剖析其中的原因（生物谷）
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