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1、伴隨診斷行業(yè)概況
隨著個(gè)性化醫(yī)療和治療時(shí)代的到來，伴隨診斷（companion diagnostics，CDx）日益為人們所關(guān)注。伴隨診斷是一種體外診斷技術(shù)，能夠提供有關(guān)患者針對(duì)特定治療藥物的治療反應(yīng)的信息，有助于確定能夠從某一治療產(chǎn)品中獲益的患者群體，從而改善治療預(yù)后并降低保健開支。此外，伴隨診斷還有助于確定有可能針對(duì)治療藥物產(chǎn)生響應(yīng)的患者群體。
在伴隨診斷之前，臨床治療以傳統(tǒng)治療為主，醫(yī)生一般根據(jù)患者癥狀、家族史以及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，作出診斷并治療疾病。但傳統(tǒng)治療方案療效不佳，根據(jù)Frost & Sullivan的數(shù)據(jù)，腫瘤治療有效率僅有25%，老年癡呆治療有效率僅有30%，在患者層面體現(xiàn)的是致命疾病生存率低，慢性疾病控制效果不佳，給社會(huì)帶來較大的負(fù)擔(dān)。以乳腺癌為例，導(dǎo)致病因的有P53突變、BRCA1突變、Ras突變、Wnt突變、EGFR突變等，而臨床上不同基因突變對(duì)應(yīng)的用藥存在很大區(qū)別，如果采取傳統(tǒng)不分型的化療療法，治療有效率將很低，副作用也很大。
圖1 傳統(tǒng)治療方式下的疾病治療有效率
資料來源：Frost & Sullivan
基因組、蛋白質(zhì)組等技術(shù)和生物信息科學(xué)的快速進(jìn)步為個(gè)體化醫(yī)學(xué)發(fā)展創(chuàng)造條件。個(gè)體化醫(yī)學(xué)通過對(duì)大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而找到疾病的根本原因和治療靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行分類，終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)傳統(tǒng)療法的超越，而上述個(gè)性化治療的基礎(chǔ)是伴隨診斷。伴隨診斷主要通過檢測(cè)人體內(nèi)特異性蛋白或變異基因，結(jié)合藥物對(duì)在人體內(nèi)的代謝特點(diǎn)或作用靶點(diǎn)，幫助醫(yī)生評(píng)估某種藥物對(duì)患者的功效和安全性，是個(gè)體化醫(yī)療的重要組成部分。
圖2 傳統(tǒng)療法與個(gè)性化治療的療效對(duì)比
資料來源：行業(yè)研究部
早的伴隨診斷出現(xiàn)在20世紀(jì)80年代，但初藥企對(duì)這種將市場(chǎng)嚴(yán)格細(xì)分的診斷心存疑慮，因?yàn)橥瞥霭殡S診斷就意味著某種藥品的使用病人將大幅減少。1998年，伴隨診斷在羅氏公司（Roche）生產(chǎn)的治療乳腺癌的Herceptin®（赫賽汀） (通用名：trastuzumab，曲妥珠單抗) 和諾華公司（Novartis）生產(chǎn)的治療白血病的Gleevec®（格列衛(wèi)）(通用名：imatinib，伊馬替尼) 兩種藥的商業(yè)成功后，行業(yè)逐步發(fā)展起來，隨后帕尼單抗、埃羅替尼、西妥昔單抗等靶向用藥與伴隨診斷作為組合產(chǎn)品陸續(xù)上市，行業(yè)開始快速成長(zhǎng)。截至2018年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)伴隨診斷試劑41種。另據(jù)clinicaltrials.gov報(bào)道，目前大約有100種在臨床II，III，IV期的藥物附有診斷相關(guān)信息，未來隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，伴隨診斷產(chǎn)品有望進(jìn)一步豐富。
圖3 伴隨診斷試劑發(fā)展歷史
資料來源：行業(yè)研究部
根據(jù)伴隨診斷的使用目的可將其分為三類：1）敏感試驗(yàn)是通過對(duì)疾病易感基因的檢測(cè)明確患者對(duì)疾病的易感性，進(jìn)而推薦使用預(yù)防藥物；2）藥物選擇是根據(jù)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，測(cè)定患者對(duì)特定藥物/劑量的敏感性，如CYP2C9之于華法林；3）治療選擇是使用特定藥物前通過對(duì)基因的檢測(cè)明確可取得的療效，如HER2之于赫賽汀。伴隨診斷的應(yīng)用將是患者、醫(yī)生、藥企、診斷企業(yè)、政府等多方共贏的局面，因此未來會(huì)得到進(jìn)一步發(fā)展。
圖4 伴隨診斷使用符合各方利益
資料來源：公開資料整理
從技術(shù)角度分析，伴隨診斷可采用分子診斷、免疫組學(xué)、核磁共振等技術(shù)，其中分子診斷是伴隨診斷的核心技術(shù)。分子診斷主要分為四項(xiàng)主要技術(shù)，分別是聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、原位雜交（FISH）、基因芯片、基因測(cè)序，其中PCR技術(shù)應(yīng)用成熟，占據(jù)分子診斷的主要市場(chǎng)，但是其缺點(diǎn)是通量較小、自動(dòng)化程度較低。基因測(cè)序、基因芯片等新技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域逐步拓寬：基因芯片快速方便，適合即時(shí)檢驗(yàn)；基因測(cè)序技術(shù)通量高、讀長(zhǎng)長(zhǎng)、率高。
表1 分子診斷技術(shù)相關(guān)資料
資料來源：公開資料整理
腫瘤是目前伴隨診斷應(yīng)用大的領(lǐng)域，腫瘤本身具有異質(zhì)性和進(jìn)化性等特征，因此同一種藥物對(duì)不同患者的療效可能*不同，以靶向藥物為例，通常其只作用于攜帶特定基因突變的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)不攜帶特定基因突變的腫瘤患者，其療效甚至不如化療。因此需要對(duì)患者進(jìn)行分型，從而制定個(gè)性化的治療方案。目前，主要通過伴隨診斷檢測(cè)生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)對(duì)患者進(jìn)行分型。
生物標(biāo)記物（biomarker）是隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展而提出的一類與細(xì)胞生長(zhǎng)增殖有關(guān)的標(biāo)志物，可從分子水平探討發(fā)病機(jī)制，而且在準(zhǔn)確、敏感地評(píng)價(jià)早期、低水平的損害方面有著*的優(yōu)勢(shì)，可提供早期預(yù)警，很大程度上為臨床醫(yī)生提供了輔助診斷的依據(jù)。
表2 部分疾病與相關(guān)生物標(biāo)志物的用藥影響
資料來源：千年基因
2、美國(guó)伴隨診斷行業(yè)發(fā)展情況
根據(jù)英國(guó)咨詢公司Visiongain的數(shù)據(jù)，2010年伴隨診斷市場(chǎng)規(guī)模為13億美元，預(yù)計(jì)在2011年到2021年以20%以上的年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）增長(zhǎng)，伴隨診斷占體外診斷*由2010年的2.9%增長(zhǎng)至2021年的14.0%。美國(guó)伴隨診斷市場(chǎng)約占市場(chǎng)的25%-30%。
圖5 伴隨診斷市場(chǎng)發(fā)展預(yù)測(cè)
資料來源：Visiongain
從1998年到2018年的20年時(shí)間里，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了41項(xiàng)CDx產(chǎn)品，幫助68種靶向免疫治療藥物或治療方案找到可以獲益的人群，并且在法規(guī)中已經(jīng)形成CDx指南規(guī)范體系。從獲批的CDx技術(shù)平臺(tái)來看，共有6種技術(shù)平臺(tái)在CDx中使用，以PCR技術(shù)（15項(xiàng)）和IHC（13項(xiàng)）技術(shù)為主，占到了批準(zhǔn)產(chǎn)品的2/3以上。
圖6 FDA批準(zhǔn)的腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品平臺(tái)分布情況
資料來源：測(cè)序中國(guó)
Dako North America和Roche Molecular Systems分別是擁有多IHC產(chǎn)品和PCR產(chǎn)品的兩家公司，NGS技術(shù)以其高通量的特點(diǎn)在近兩年有非常突出的表現(xiàn)，尤其以Foundation Medicine公司的Foundation One CDx產(chǎn)品為代表，這是一種技術(shù)突破帶來的全新診斷模式的改變，具有劃時(shí)代的意義。
圖7 美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的伴隨診斷試劑公司情況
資料來源：測(cè)序中國(guó)
此前腫瘤藥物治療主要是傳統(tǒng)化藥為主，但其毒副作用大，殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺傷正常細(xì)胞。近年來，腫瘤藥物升級(jí)為小分子靶向藥物或者單抗靶向藥物，靶向藥物因其選擇性作用于特定蛋白分子和核酸片段，治療效果明顯且引起副作用較少，日益受到人們的關(guān)注。
從市場(chǎng)銷售情況來看，抗腫瘤靶向藥物誕生了一批重磅產(chǎn)品。2015年抗腫瘤靶向藥物前五位分別為利妥昔單抗、貝伐單抗、曲妥珠單抗、伊馬替尼、狄諾塞麥，銷售額分別達(dá)70.45、66.84、65.38、46.58、27.17億美元。在*抗腫瘤靶向藥中，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和伊馬替尼等明星產(chǎn)品在內(nèi)的11個(gè)的品種有對(duì)應(yīng)的伴隨診斷試劑，占*品種數(shù)量的55%，顯示伴隨診斷試劑在靶向藥物領(lǐng)域滲透程度已經(jīng)較高。
表3 靶向藥物配置伴隨診斷試劑的情況
資料來源：公開資料整理
注：伴隨診斷試劑以FDA披露為口徑
3、中國(guó)伴隨診斷行業(yè)發(fā)展情況
根據(jù)英國(guó)咨詢公司Visiongain的數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)2010年伴隨診斷市場(chǎng)規(guī)模為0.49億美元，預(yù)計(jì)2010-2021年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為28.0%，增速高于水平。國(guó)內(nèi)伴隨診斷產(chǎn)品占伴隨診斷產(chǎn)品的*占比將由2010年的3.8%增至2021年的6.5%。
圖8 國(guó)內(nèi)伴隨診斷市場(chǎng)發(fā)展預(yù)測(cè)
資料來源：Visiongain
目前中國(guó)腫瘤相關(guān)的基因變異檢測(cè)使用IVD的注冊(cè)審批管理方法，截止到目前為止國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了138項(xiàng)國(guó)產(chǎn)腫瘤基因檢測(cè)IVD產(chǎn)品、以及19項(xiàng)進(jìn)口腫瘤基因檢測(cè)IVD產(chǎn)品。其中PCR是主流技術(shù)平臺(tái)。
圖9 國(guó)內(nèi)伴隨診斷技術(shù)平臺(tái)情況
資料來源：測(cè)序中國(guó)
從公司方面看，產(chǎn)品有明顯的集中特征，以艾德、金菩嘉、雅康博、鑫諾美迪、友芝這五家公司獲批產(chǎn)品多，所擁有的產(chǎn)品數(shù)量占到全部同類產(chǎn)品的一半左右。值得注意的是，由廣州燃石醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司申請(qǐng)的“人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突變聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（可逆末端終止測(cè)序法）”于2018年7月獲得準(zhǔn)產(chǎn)批件，該產(chǎn)品將成為*先獲得CFDA批準(zhǔn)的NGS腫瘤多基因檢測(cè)試劑盒。
圖10 國(guó)內(nèi)主要伴隨診斷試劑公司
資料來源：測(cè)序中國(guó)
從當(dāng)前看，二代測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)為腫瘤的易感基因檢測(cè)、伴隨診斷、個(gè)性化用藥等提供了更佳的技術(shù)支撐和選擇，尤其是基于NGS的癌癥panel檢測(cè)使得該領(lǐng)域檢測(cè)可以更加快速和低廉，達(dá)到了同時(shí)檢測(cè)若干個(gè)基因和突變位點(diǎn)的目的。未來隨著基因測(cè)序成本的進(jìn)一步下降，一次性檢測(cè)大量基因的費(fèi)用將遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于多次檢測(cè)少數(shù)基因費(fèi)用的總和。目前Illumina和Life Tech兩大*均已經(jīng)利用自身的NGS平臺(tái)推出了癌癥panel檢測(cè)，其中Illumina的TruSeqAmplicon Cancer Panel可以檢測(cè)48個(gè)基因、Life Tech的Ion AmpliSeqPanels可以檢測(cè)50個(gè)基因，國(guó)內(nèi)的華大基因也推出了基于NGS的TumorCare Cancer Panel，該檢測(cè)基于NimbleGen探針雜交捕獲測(cè)序技術(shù)，包含1053個(gè)腫瘤相關(guān)基因，其中176個(gè)基因是有明確用藥解讀的基因，255個(gè)基因是在COSMIC數(shù)據(jù)庫中反復(fù)出現(xiàn)的基因，622個(gè)基因是在癌癥重要通路中出現(xiàn)的基因。
總結(jié)
整體看，未來隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，我們對(duì)腫瘤機(jī)制及生物標(biāo)志物的理解會(huì)更加深入，腫瘤分型將更加細(xì)化，因此伴隨診斷行業(yè)會(huì)有較好的機(jī)遇。而NGS測(cè)序技術(shù)會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)伴隨診斷行業(yè)的發(fā)展。國(guó)內(nèi)伴隨診斷行業(yè)前景更加樂觀，因?yàn)閺挠盟幗Y(jié)構(gòu)看，國(guó)內(nèi)靶向類藥物尚未大規(guī)模普及，近期不少靶向藥物納入了國(guó)家醫(yī)保談判目錄，靶向藥物價(jià)格下降且納入醫(yī)保后，預(yù)計(jì)會(huì)有明顯的放量過程，會(huì)帶來伴隨診斷試劑產(chǎn)品使用量的明顯提升。在新技術(shù)應(yīng)用方面，國(guó)內(nèi)NGS試劑也開始獲批，正在快速追趕公司。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）
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